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Nature子刊 | 華大基因聯(lián)合復旦大學附屬中山醫(yī)院等發(fā)布上消化道癌治療研究

2024-10-16

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上消化道癌癥,如胃腺癌(GAC)和食管鱗癌(ESCC),是全球范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤,尤其在中國,許多患者因早期癥狀不明顯而錯過最佳治療時機,預后較差。傳統(tǒng)的一線治療方法雖然有一定效果,但對于一線治療失敗后的患者來說,二線及后續(xù)治療選擇依然有限。

2024年10月15日,復旦大學附屬中山醫(yī)院聯(lián)合華大基因等在國際知名期刊Nature Communications發(fā)表新的臨床研究成果:

納武利尤單抗(Nivolumab)聯(lián)合鹽酸安羅替尼(Anlotinib hydrochloride)在一線治療失敗的晚期GAC和ESCC患者中,取得了顯著的療效和可控的安全性:客觀緩解率(ORR)為29.2%,疾病控制率(DCR)為64.6%,中位無進展生存期(PFS)為4.0個月,中位總生存期(OS)為11.1個月,且副作用在可控范圍內(nèi)。這不僅為這些患者帶來了新的治療選擇,也為未來的臨床實踐提供了寶貴的參考。(點擊文末“閱讀原文”,獲取論文鏈接)

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圖源:Nature Communications

免疫+抗血管,優(yōu)勢何在?

腫瘤的生長并不是孤立的,而是通過改變血管生成、抑制免疫系統(tǒng)等方式,營造有利于其發(fā)展的腫瘤微環(huán)境。這使得腫瘤可以逃避免疫系統(tǒng)的攻擊,并通過生成異常血管獲得更多的養(yǎng)分。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是在人體內(nèi)主要負責調(diào)控血管生成和血管通透性的蛋白質(zhì),在癌癥中經(jīng)常被過度表達。抗血管生成藥物,如鹽酸安羅替尼(多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑),通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等多種靶點,阻斷腫瘤新生血管的生成,切斷腫瘤細胞所需的血液和營養(yǎng)供應,從而抑制腫瘤的生長和擴散。

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另一方面,免疫檢查點抑制劑(抗PD-1)通過阻斷PD-1/PD-L1通路,重新激活T細胞的功能,使體內(nèi)的免疫系統(tǒng)“重啟”,對腫瘤發(fā)起攻擊。兩者的聯(lián)合,阻止腫瘤血管的異常生長的同時,激活免疫系統(tǒng)去攻擊腫瘤。

這樣的“雙管齊下”讓腫瘤更難逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和控制?;诖藱C制,近年來,“免疫+抗血管”聯(lián)合治療正在成為腫瘤治療新的臨床實踐探索方向。此前多項研究已證明:抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療在多種癌癥中,如非小細胞肺癌(NSCLC)、軟組織肉瘤、上皮性卵巢癌和肝細胞癌,表現(xiàn)出良好的治療療效和可耐受的毒性反應。

應答積極,副作用可控

隨著免疫治療的快速發(fā)展,PD-1抑制劑聯(lián)合化療成為GAC和ESCC一線治療的標準方案。然而,一線治療失敗后的二線或后續(xù)治療選擇十分有限,療效也不理想。晚期GAC和ESCC患者體能狀態(tài)較差且對細胞毒性治療的耐受性較差,亟需一種新的無化療方案作為二線或后線治療。

為了探索免疫聯(lián)合抗血管治療二線及以上GAC和ESCC的有效性和安全性,本次研究團隊設計開展了一項前瞻性、單中心、單臂II期臨床試驗。2020年10月至2022年9月,研究團隊招募了48名患者(包括45例GAC患者和3例ESCC患者),接受納武利尤單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療,評估客觀緩解率(ORR)、總生存時間(OS)、疾病控制率(DCR)。

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圖注:患者的腫瘤負擔變化情況

研究結(jié)果顯示:整體ORR為29.2%,DCR為64.6%。其中在二線治療患者中,ORR為32.3%,而在≥三線治療患者中,ORR為23.5%。此外,二線治療患者的中位總生存期(mOS)為14.5個月,而三線及以上患者mOS為7.6個月。這些數(shù)據(jù)表明,聯(lián)合方案在晚期GAC和ESCC二線及以上治療中表現(xiàn)出顯著的療效,尤其是在二線患者中,獲得了更長的生存期。

研究過程中,超過79%的患者僅經(jīng)歷了輕度的1-2級治療相關不良事件(TRAEs)。

揭秘治療效果的“預報員”

此外,為了探索預測GAC患者對聯(lián)合方案療效的預后和預測生物標志物,研究團隊基于臨床試驗,收集了患者腫瘤組織、血液、糞便樣本,比較了不同療效患者的分子特征。

分析發(fā)現(xiàn),患者樣本中的生物標志物,特別是血液中的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA),對于預測治療效果具有重要意義。對大多數(shù)胃腺癌患者的基因組分析顯示出TP53NCOR2、LRP1BMUC16等基因的高頻突變,并且這些突變在組織樣本和ctDNA中表現(xiàn)出高度一致性,證明ctDNA可以反映出腫瘤的基因特征。

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圖注:治療前ctDNA VAF與OS的關系

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圖注:治療前和疾病進展后ctDNA VAF水平的變化

特別是,研究發(fā)現(xiàn),治療前ctDNA變異基因頻率(ctDNA VAF)與患者的總生存期(OS)之間有顯著關聯(lián)。研究還表明,隨著疾病進展,患者體內(nèi)的ctDNA VAF水平往往會上升。這意味著,通過持續(xù)檢測這種變異,醫(yī)生可以更好地預測患者對治療的反應,并調(diào)整治療方案,更好地應對疾病變化。

“本項目表明,免疫聯(lián)合抗血管治療能作為晚期二線以上胃/食管癌的治療策略,為開展大規(guī)模臨床研究提供了重要意義。未來,研究團隊計劃在更大規(guī)模的多中心臨床試驗中進一步驗證這一聯(lián)合治療的效果,同時也將繼續(xù)深入研究生物標志物在預測療效中的作用,以期為患者提供更精準、個性化的治療選擇?!痹撗芯康墓餐髡?、華大基因臨床科研經(jīng)理安國博士表示。

*復旦大學附屬中山醫(yī)院崔越宏教授、劉天舒教授,深圳華大基因股份有限公司靳大衛(wèi)為該論文共同通訊作者。復旦大學附屬中山醫(yī)院吳菁博士、張世龍博士和于珊博士,深圳華大基因股份有限公司安國博士為論文共同第一作者。深圳華大基因股份有限公司吳逵研究員對項目給出建議。

*該項目的設計和實施嚴格遵照倫理規(guī)范開展,相關數(shù)據(jù)已完成中國人類遺傳資源信息開放使用備案。本項臨床試驗OASIS,注冊編號NCT04503967。

更多閱讀

2022年,中國癌癥總體粗死亡率為182.34/10萬(男性 225.97/10萬,女性136.79/10萬),年齡標準化死亡率為96.47/10萬,已經(jīng)成為國家衛(wèi)生健康的重大負擔。WHO指出,腫瘤是人體自身細胞分化異常、基因突變累積的結(jié)果。在進行腫瘤治療前,對患者進行基因突變檢測,能對靶向、免疫治療的療效進行前瞻性的預測,為醫(yī)生臨床用藥提供有效的參考,從而提高治療的精準性。

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基于泛癌種藥物的應用發(fā)展,泛實體瘤基因檢測也在臨床得到了廣泛的應用。緊貼NCCN指南和國內(nèi)外專家共識的推薦,華梵安系列產(chǎn)品全新升級為華泛安?,是華大基因推出的實體瘤用藥基因檢測產(chǎn)品,適合絕大多數(shù)實體瘤患者,覆蓋實體瘤相關的816個基因,一次性解決靶向用藥、免疫治療、遺傳風險、化療藥物、分子分型、耐藥檢測六大臨床需求,為實體瘤患者提供全方位的個體化精準診療方案。

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華泛安?主要用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、膀胱癌、口腔癌等實體腫瘤組織或血液進行基因檢測,為靶向藥物治療、化療藥物治療、免疫治療提供基因檢測結(jié)果,預測腫瘤的家族遺傳性風險,給臨床醫(yī)生為患者選擇最佳治療方案或為篩選病人入組臨床試驗提供依據(jù)。

參考資料

[1] Fuchs, C. S., et al. "Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: phase 2 clinical KEYNOTE-059 trial." JAMA Oncology 4.5 (2018): e180013.

[2] Zhou, M., et al. "Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development." Journal of Hematology & Oncology 11.1 (2018): 120.

[3] Diaz Jr, L. A., Bardelli, A. "Liquid biopsies: genotyping circulating tumor DNA." Journal of Clinical Oncology 32.6 (2014): 579-586.

[4] Abbosh, C., et al. "Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution." Nature 545.7655 (2017): 446-451.

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